細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)的進(jìn)步增強了藥物開發(fā)中的許多應(yīng)用，但還有更多的工作要做。 “使用細(xì)胞培養(yǎng)進(jìn)行藥物開發(fā)時面臨的最大挑戰(zhàn)之一是缺乏更具預(yù)測性的臨床前模型，康寧生命科學(xué)高級科學(xué)應(yīng)用經(jīng)理 Chris Suarez 博士說：“隨著更多與生理相關(guān)的模型系統(tǒng)的開發(fā)，轉(zhuǎn)化為臨床批準(zhǔn)的成功率可能會提高?！?br>

創(chuàng)建為細(xì)胞生成更具生理相關(guān)性的環(huán)境的模型需要工作。 首先，生物存在于三維空間，多年來大多數(shù)培養(yǎng)物都將細(xì)胞限制為二維單層。 正如 Suarez 解釋的那樣，“基于多種因素，在藥物開發(fā)過程中使用二維細(xì)胞培養(yǎng)并沒有提供預(yù)測性臨床前模型?！?例如，他指出，與生物體的 3D 結(jié)構(gòu)中相比，2D 中的細(xì)胞更多地暴露于周圍的液體中，這可能會“在用于藥物研究時產(chǎn)生重大影響，因為與在 3D 中生長的培養(yǎng)物相比，治療可能顯示出更高的療效。 更能代表體內(nèi)條件的 3D。”

因此，許多參與藥物開發(fā)的科學(xué)家和公司可能更喜歡 3D 培養(yǎng)——但這不是一個簡單的轉(zhuǎn)變。 正如 Suarez 提到的那樣，“隨著該模型系統(tǒng)繼續(xù)被更廣泛地采用以取代 2D 篩選，對 3D 中生長的細(xì)胞進(jìn)行縮放和執(zhí)行高通量篩選的能力是需要改進(jìn)的領(lǐng)域?！?br>
加速轉(zhuǎn)型
細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)之外的因素會影響向 3D 培養(yǎng)的過渡。 例如，2022 年，拜登總統(tǒng)簽署了 FDA 現(xiàn)代化法案 2.0，減少了藥物開發(fā)對動物模型的依賴。 因此，藥物開發(fā)人員可以用更快、更便宜的基于培養(yǎng)的方法取代一些動物試驗。 因此，“維度已成為細(xì)胞培養(yǎng)對話的前沿，”蘇亞雷斯說。

該對話包括在一些復(fù)雜的 3D 培養(yǎng)方法中尋找一致性，例如類器官，這是一種旨在模仿器官結(jié)構(gòu)和功能的干細(xì)胞 3D 培養(yǎng)物。 為了利用這種先進(jìn)的方法，“化驗小型化和自動化是使用細(xì)胞培養(yǎng)進(jìn)行藥物開發(fā)時需要考慮的重要成功指標(biāo)，”Suarez 說。 “生物打印和微流控芯片技術(shù)都有助于更好地生成 3D 模型，這允許各種組織類型的串?dāng)_以及模擬脈管系統(tǒng)在人體生理學(xué)中的作用的流體流動——所有這些都是藥物開發(fā)所必需的。”

同樣，沙特阿拉伯阿卜杜勒阿齊茲國王大學(xué)藥劑學(xué)教授 Shaimaa M. Badr-Eldin 博士及其同事指出：“預(yù)計這些 3D 細(xì)胞培養(yǎng)方法將把數(shù)據(jù)從 2D 細(xì)胞培養(yǎng)轉(zhuǎn)化為 動物模型。”1 盡管如此，這些科學(xué)家贊同 Suarez 關(guān)于需要提高 3D 細(xì)胞培養(yǎng)的可重復(fù)性的評論。 正如 Badr-Eldin 和她的同事所說：“3D 模型文化的細(xì)微變化會產(chǎn)生一些排列變化，從而影響結(jié)果的可重復(fù)性?！?br>
在藥物開發(fā)方面，必須先解決不一致的結(jié)果，然后 3D 培養(yǎng)物才能替代動物模型。

整合技術(shù)
一些科學(xué)家致力于 3D 細(xì)胞培養(yǎng)的可重復(fù)性和所得數(shù)據(jù)，而另一些科學(xué)家則探索新方法來創(chuàng)造更符合生理學(xué)的準(zhǔn)確條件。

例如，英國阿伯丁大學(xué)分子腫瘤學(xué)主席 Valerie Speirs 博士和她的同事報告說，大多數(shù)癌癥的 3D 細(xì)胞培養(yǎng)模型“未能納入來自流體流動的生化和生物物理刺激。” 因此，Speirs 和她的同事制作了乳腺癌細(xì)胞的 3D 培養(yǎng)物，增加了灌注，并測試了他莫昔芬（一種用于乳腺癌患者的常用藥物）的影響。 乳腺癌細(xì)胞在此實驗裝置中存活了三周以上，與這些細(xì)胞的 3D 培養(yǎng)相比，這些細(xì)胞在沒有灌注的情況下顯示出更高的細(xì)胞活力。 科學(xué)家們得出結(jié)論，該技術(shù)“支持檢查他莫昔芬對乳腺癌細(xì)胞系和主要患者來源的乳腺癌樣本的影響?！?br>
如果科學(xué)家培養(yǎng)類器官并添加灌注，則它被稱為器官芯片或簡稱為器官芯片。 正如哈佛大學(xué) Wyss 生物啟發(fā)工程研究所創(chuàng)始主任、醫(yī)學(xué)博士 Donald E. Ingber 所解釋的那樣，這些"設(shè)備代表了最近在尋找可以概括器官水平的體外人體微生理系統(tǒng)方面取得的成功之一 甚至有機體水平的功能?！?br>
一種器官芯片可以與其他器官芯片相連，以實現(xiàn)片上人體。 正如 Ingber 指出的那樣，“已經(jīng)創(chuàng)建了多器官人體芯片系統(tǒng)來研究多器官生理學(xué)和全身水平的藥物反應(yīng)。”

也可以結(jié)合其他技術(shù)。 一個有趣的例子來自 Amgen 和 Fluidform，他們聯(lián)手 3D 生物打印人體扁桃體組織。4 這些 3D 組織將用作人體免疫系統(tǒng)的模型，可用于藥物測試。

未來更好的模型
展望未來，“關(guān)鍵主題將是開發(fā)和早期納入更相關(guān)和更能代表人類的模型，”康寧生命科學(xué)高級細(xì)胞培養(yǎng)高級產(chǎn)品經(jīng)理 Alejandro Montoya 說。 “這包括健康和患病狀態(tài)?！?

盡管 Montoya 提到了原代細(xì)胞培養(yǎng)和工程化的進(jìn)步——甚至是多種細(xì)胞類型和各種形式的 3D 細(xì)胞培養(yǎng)——他補充說，“目的地已經(jīng)確定，但道路正在鋪平?！?br>
該路徑的一部分甚至通向外層空間。 加州大學(xué)圣地亞哥分校的 Astrobiotechnology Hub 在 NASA 的國際空間站上進(jìn)行干細(xì)胞研究。5 這種環(huán)境可以加速細(xì)胞衰老，這可能有助于神經(jīng)退行性疾病的藥物開發(fā)。

Montoya 說，在藥物開發(fā)中使用細(xì)胞培養(yǎng)物的未來目標(biāo)“是能夠在整個藥物開發(fā)過程中獲得和模擬更多生理相關(guān)的數(shù)據(jù)、模型和反應(yīng)?！?他說，為了實現(xiàn)這一目標(biāo)，健康和疾病組織的細(xì)胞培養(yǎng)模型需要“更穩(wěn)健、標(biāo)準(zhǔn)化、可重現(xiàn)、可訪問和可接受”。 實現(xiàn)這些目標(biāo)需要更多的時間和投資。